Nuus

Zhong en Xu het onlangs 'n artikel in die Journal of Anesthesia gepubliseer met die titel "Universal Target-Controlled Infusion of Propofol Based on the Marsh Model and Adjusted Input Weights" [1]. Die doel van die studie was om die werkverrigting van teikenbeheerde infusie (TCI) te verbeter in die aanpassing van die gaping tussen voorspelde propofolkonsentrasies en werklike plasmakonsentrasies. Hulle het hierdie verbetering bereik deur die invoergewigte in die Marsh-model te wysig om die TCI-gedrag van die Eleveld-model [2] na te boots, wat tans as die beste model beskou word. Die Marsh-model word gebruik in die Diprifusor-stelsel [3, 4], die enigste TCI-stelsel wat in Japan beskikbaar is. Om die konsepte in Zhong en Xu se studie te verstaan, is dit nodig om te verstaan ​​hoe pasiënteienskappe die farmakokinetika (PK) van algemeen gebruikte narkosemiddels beïnvloed en hoe hierdie effekte weer die voorspellende werkverrigting van PK- en TCI-modellering beïnvloed. Hierdie artikel gebruik propofol as voorbeeld om hierdie konsepte te verduidelik en verskaf bykomende inligting oor remifentanil en fentaniel.
Farmakokinetiese (PK) modelle gebaseer op die kompartementele modelkonsep bevat 'n aantal PK-parameters, soos verspreidingsvolume, klaring en tempokonstante. Sodra 'n PK-model vir 'n spesifieke middel opgestel is, kan veranderinge in plasmakonsentrasies van die middel en sy effektorstowwe oor tyd gesimuleer word gebaseer op die middel se doseringsgeskiedenis. Verder kan teikenbeheerde aflewering (TCD) bereik word deur gespesialiseerde algoritmes en PK-modelle vir infusiepompbeheer te gebruik.
Selfs vir dieselfde middel kan die farmakokinetika (PK, dosis-konsentrasie-verhouding) daarvan wissel na gelang van faktore soos pasiëntgrootte en metaboliese kapasiteit. Byvoorbeeld, die toediening van 50 mg propofol aan pasiënte wat 50 kg en 100 kg weeg, sal tot verskillende plasmakonsentrasieprofiele lei. Om rekening te hou met hierdie pasiëntspesifieke faktore, word kovariate in die PK-parameterwaardes vir aanpassing ingesluit. Byvoorbeeld, die Marsh-model wat in Diprifusor gebruik word, gebruik werklike liggaamsgewig as 'n invoer-kovariaat. Hierdie aanpassings het egter beperkings. Dit is omdat die voorspellende prestasie van PK-modelle in beginsel die beste geskik is vir pasiënte met soortgelyke eienskappe as die populasie waaruit hierdie modelle ontwikkel is. Tipies word PK-modelle wat wyd in kliniese praktyk gebruik word, ontwikkel op grond van proefpersone met "standaard" agtergrondfaktore. Daarom is dit in sulke gevalle gepas om PK-modelle te gebruik wat ontwikkel is op grond van "pasiëntspesifieke" data. Verder is verteenwoordigende farmakokinetiese modelle van narkosemiddels in onlangse jare gepubliseer wat 'n wyer reeks pasiënteienskappe dek, insluitend vetsugtige pasiënte, bejaardes en kinders [2, 5, 6]. Wanneer dit toegepas word op infusiesimulasie of teikenbeheerstelsels, kan hierdie farmakokinetiese modelle meer akkurate voorspellings verskaf vir pasiënte met eienskappe soortgelyk aan dié wat in modelontwikkeling gebruik word.
Tans is die enigste geteikende beheerde infusie (TCI) stelsel wat vir kliniese gebruik in Japan goedgekeur is, die Diprifusor TCI stelsel vir propofol [7], wat die Marsh model gebruik. Die voorspellende prestasie van hierdie stelsel is goed gevalideer in standaard volwassenes [3, 8]. Die Marsh model sluit slegs liggaamsgewig as 'n kovariaat in, en die datastel wat gebruik is om dit te ontwikkel, het nie rekening gehou met uiterste vetsug nie [9]. Verder is geslag en ouderdom nie in die modelparameters ingesluit nie. Daarom kan die plasma/werkingsplek geneesmiddelkonsentrasie wat op die pomp vertoon word, verskil van die werklike waarde (Figure 1 en 2).
Die soliede lyn in die figuur verteenwoordig die propofolkonsentrasie by die aksieplek soos gemeet deur die Diprifusor-pomp, en die stippellyn verteenwoordig die propofolkonsentrasie by die aksieplek wat met behulp van die Eleveld-model hermodelleer is. Die modelleringsdata is verkry uit 'n TCI-doseringsgeskiedenis. Die pasiënt was 'n 40-jarige man, 176 cm lank en met 'n gewig van 150 kg. Die teikenplasma-propofolkonsentrasie tydens TCI was 3 μg/mL oor 60 minute. Modelleringsresultate gebaseer op die Eleveld-model (insluitend die insluiting van ernstig vetsugtige individue) is as meer akkuraat aanvaar as dié gebaseer op die Marsh-model. PCes is die propofolkonsentrasie by die aksieplek.
Gebaseer op teiken-beheerde infusie (TCI) doseringsdata met behulp van die Diprifusor-stelsel, is propofolkonsentrasies by die aksieplek hermodelleer met behulp van die Eleveld-model. Die studie het vier pasiënte van 80 of 20 jaar oud, van beide geslagte, met dieselfde lengte en gewig (170 cm, 68 kg) ingesluit. Die teikenplasma propofolkonsentrasie vir TCI was 3 μg/ml toegedien oor 60 minute. Daar is aanvaar dat die modelleringsresultate gebaseer op die Eleveld-model (insluitend proefpersone met ernstige vetsug) nader aan die werklikheid was as dié gebaseer op die Marsh-model.
In die bogenoemde beperkte toestande, wanneer totale intraveneuse narkose uitgevoer word met klem op plasma- of aksieplekkonsentrasies by spesiale pasiënte (bv. morbied vetsugtige of bejaarde pasiënte), kan die volgende opsies oorweeg word:
(1) Laat vaar teikenbeheerde infusie (TCI) en pas die dosis handmatig aan gebaseer op farmakokinetiese (PK) modelleringsresultate: Wat die keuse van PK-model betref, laat die Schneider-model [10], wat in baie PK-simulators gebruik word, die invoer van geslag, ouderdom, lengte en gewig toe. Verder is die Eleveld-model [2] in staat om 'n wyer reeks pasiënte te simuleer (van neonate tot 88-jarige volwassenes met 'n gewig van tot 160 kg en 'n BMI van tot 50) en word dit beskou as een van die mees robuuste PK-modelle vanaf 2024.
(2) Identifisering van kwalitatiewe verskille wat ontstaan ​​wanneer teikenbeheerde Diprifusor-infusie gebruik word en die interpretasie van hierdie verskille deur narkotiseurs: Figuur 1 toon dat by ernstig vetsugtige pasiënte die aksieplekkonsentrasie wat op die pomp vertoon word, onderskat kan word, terwyl die werklike konsentrasie hoër kan wees. Verder toon Figuur 2 dat verskille gebaseer op geslag en ouderdom lei tot variasies in die aksieplekkonsentrasie. Vir dieselfde teikenwaarde vir teikenbeheerde infusie is die aksieplekkonsentrasie hoër by ouer pasiënte as by jonger pasiënte. By pasiënte van dieselfde ouderdom is die aksieplekkonsentrasie effens laer by vroue as by mans. Indien die kliniese effekte wat tydens teikenbeheerde infusie waargeneem word (bv. kliniese tekens of EEG-parameters) nie ooreenstem met die aksieplekkonsentrasie wat op die pomp vertoon word nie, moet verstaan ​​word dat die prognose kan verskil.
(3) Verbetering van die voorspellingsprestasie deur die kovariate wat in die TCI-stelsel ingevoer is, aan te pas: Cortines et al. het getoon dat by vetsugtige pasiënte, die invoer van aangepaste gewig (let wel: anders as die "aangepaste gewig" wat in Zhong en Xu se Excel-sigblad genoem word, sien besonderhede hieronder) in die Diprifusor TCI-stelsel klinies aanvaarbare voorspellingsprestasie kan handhaaf.[11] Zhong en Xu[1] het ondersoek ingestel na hoe om virtuele gewig as 'n kovariaat in die Marsh-farmakokinetiese model in te voer en die farmakokinetiese parameters van plasma-TCI aan te pas deur die aangepaste bolusdosis te kombineer om die gedrag van TCI op die plek van die Eleveld-model na te boots, en sodoende klinies aanvaarbare voorspellingsprestasie in 'n wye reeks pasiënte te bereik. Hulle het 'n groot aantal kombinasies van virtuele gewig en aangepaste bolusdosis gegenereer deur ouderdom, lengte, werklike gewig en geslag te kombineer, en 'n optimaliseringsalgoritme gebruik om die simulasieresultate met dié van die Eleveld-model te vergelyk. Die Excel-sigblad wat hulle verskaf het, gebruik 'n komplekse regressievergelyking om die virtuele gewig en aangepaste bolusdosis te bereken (Figuur 3). Kliniese gebruik mag goedkeuring vereis in ooreenstemming met institusionele beleide.
(4) Intydse uitvoer van propofol-doseringsgeskiedenis vanaf die Diprifusor TCI-pomp en hersimulasie met behulp van 'n meer akkurate farmakokinetiese model: In Japan kan dit gedoen word met behulp van die Schneider-model met behulp van Dräger SmartPilot® View (Dräger Medical, Lübeck, Duitsland). Alternatiewelik, hoewel dit nie intyds moontlik is nie, kan die uitvoer van doseringsdata vanaf die Diprifusor TCI-pomp en die hersimulasie daarvan met behulp van 'n standaard farmakokinetiese simulator met 'n ander farmakokinetiese model tegnies vergelykbare inligting verskaf.
'n Skermkiekie van die Excel-sigblad verskaf deur Zhong en Xu [1]. 'n 40-jarige man wat 150 kg weeg en 176 cm lank is, word as voorbeeld gebruik. Om 'n teikenbeheerde infusie (TCI) uit te voer wat die Eleveld-model naboots met 'n teiken-effektorkonsentrasie van 3 μg/mL, is Marsh se liggaamsgewig (102 kg) bereken vanaf die Excel-sigblad eers in Diprifusor ingevoer (a). Daarna is die CeT-waarde (μg/mL) op 3 gestel (b). In Diprifusor is die infusie-geïnduseerde CpT-waarde op 8.7 gestel as die teikenplasmakonsentrasie (c). Nadat die infusie begin het, toe die plasmakonsentrasie wat deur Diprifusor voorspel is, dieselfde waarde bereik het, is die teikenplasmakonsentrasie teruggestel na 3. Hierdie aanpassing het die effektorkonsentrasie nader gebring aan die waarde van 3 wat deur die Eleveld-model beraam is. Indien die konsentrasie by die aksieplek met 1 μg/mL verhoog moet word (bv. van 3 μg/mL tot 4 μg/mL), word die teikenplasmakonsentrasie in die TCI verhoog en na toediening van 80 mg propofol teen die dosis wat in die Aangepaste Invoegtoepassing (d) gespesifiseer is, word die teikenplasmakonsentrasie op 4 μg/mL gestel.
Remifentanil is een van die narkosemiddels waarvan die dosis gewoonlik in die kliniese praktyk aangepas word op grond van liggaamsgewig. Vir volwasse pasiënte is die standaard induksiedosis 0.5–1 μg/kg/min, en die onderhoudsdosis is 0.25 μg/kg/min. Die Japannese voorskryfinligting bepaal egter dat vir vetsugtige pasiënte met 'n BMI groter as 25, die dosis bepaal moet word op grond van ideale liggaamsgewig eerder as werklike liggaamsgewig. Hierdie voorstel kan verband hou met die studie deur Egan et al. [12] oor die farmakokinetika van remifentanil by vetsugtige pasiënte, wat verklaar het: "Omdat die farmakokinetiese parameters van remifentanil nouer verwant blyk te wees aan maer liggaamsmassa (LBM) as aan totale liggaamsgewig (= werklike liggaamsgewig), moet die dosis remifentanil bepaal word op grond van maer liggaamsmassa (of ideale liggaamsgewig) eerder as totale liggaamsgewig." Ideale gewig en maer liggaamsmassa is teoretiese waardes wat met behulp van formules bereken word en is dikwels laer as die werklike gewig by vetsugtige pasiënte [13]. Hierdie waardes word gebruik vir dosisaanpassings, aangesien die medikasiebehoefte by vetsugtige pasiënte nie proporsioneel met liggaamsgewig toeneem nie. Dit is opmerklik dat Egan se studie pasiënte met 'n BMI van tot 43 ingesluit het, dus is hierdie aanpassingsmetode moontlik nie van toepassing op pasiënte met meer ernstige vetsug nie.
Trouens, die standaard Minto-model vir remifentanil[14] gebruik maer liggaamsmassa (LBM) as 'n kovariaat, wat kan lei tot onakkurate voorspellings vir ernstig vetsugtige pasiënte[5], aangesien die LBM-model ontwikkel is in 'n tyd toe ernstig vetsugtige pasiënte relatief skaars was, selfs in Westerse lande. Dit maak die LBM-formule verouderd. Om hierdie probleem aan te spreek, is 'n metode voorgestel om die farmakokinetiese voorspellings van die Minto-model vir ernstig vetsugtige pasiënte aan te pas deur "virtuele groei"[15] in te voer. Hierdie probleem is vervolgens opgelos met die bekendstelling van die Kim-Obara-Egan-model[5]. Hierdie model dek vetsugtige pasiënte met 'n BMI-drempel van tot 73.7. Tans word hierdie model toegepas op verskeie teikenbeheerde infusiepompe wat internasionaal bemark word.
Die farmakokinetiese model wat deur Shafer et al. [16] ontwikkel is, word as die goue standaard beskou vir die voorspelling van plasma-fentanielkonsentrasies. Hierdie model gebruik werklike liggaamsgewig as die enigste parameter-aangepaste kovariaat. Daar is egter steeds probleme met die voorspellingsakkuraatheid by vetsugtige pasiënte. Shibutani et al. [17, 18] het 'n metode voorgestel om die voorspellingsakkuraatheid van die Shafer-model te verbeter deur farmakokinetiese gewig (52/[1 + (196.4*e−0.025 TBW−53.66)/100]) in die model in te sluit. Hierdie metode is gevalideer by vetsugtige pasiënte wat tot 181 kg weeg.
Soos in hierdie artikel gedemonstreer, het navorsers talle pogings aangewend om die voorspellingsakkuraatheid van bestaande farmakokinetiese modelle te verbeter en hul pasvorm by werklike data te verbeter (d.w.s. om meer akkurate farmakokinetiese modelvoorspellings te verkry). Hulle het byvoorbeeld virtuele gewigs- of lengtedata as kovariate in die model ingesluit, wat verskil van werklike pasiëntdata, wat dit veral nuttig maak vir pasiënte wie se eienskappe buite die bestek van bestaande modelle val. Zhong en Xu se studie is 'n voortsetting van hierdie navorsingslyn. Verdere streng validering oor verskeie instellings is nodig om die doeltreffendheid van die model te bevestig.
Zhong G, Xu S. Universele teiken-beheerde propofol-infusie met behulp van die Marsh-model met liggaamsgewigaanpassing. J Anesthesiology. 2024;38:275–8.
Eleveld DJ, Colin P, Absalom AR, Struijs M. Farmakokineties-farmakodinamiese model van propofol en die wydverspreide gebruik daarvan in narkose en sedasie. Br J Anaesth. 2018;120:942–59.
Swinhoe KF, Peacock JE, Glen JB, Reilly KS. Voorspellende evaluering van die werkverrigting van die TCI Deprifusor-stelsel. Anestesiologie. 1998;53(Aanvulling 1):61–7.
Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. 'n Farmakokinetiese model wat propofol-infusie by kinders lei. Britse Tydskrif vir Anestesiologie. 1991;67:41-8.
Kim TK, Obara S, Egan TD, Minto KF, La Colla L, Drover DR, Wuijk J, Mertens M. Remifentanil-disposisie in vetsug: 'n nuwe farmakokinetiese model wat die invloed van liggaamsgewig in ag neem. Anestesiologie. 2017;126:1019–32.
Eleveld DJ, Proost JH, Vereecke H, Absalom AR, Olofsen E, Vuyk J, Struys M. Allometriese groeimodel vir remifentaniel farmakokinetika en farmakodinamika. Anestesiologie. 2017;126:1005–18.
Obara S, Kamata K, Nakao M, Yamaguchi S, Kiyama S. Praktykriglyne vir totale binneaarse narkose. Tydskrif vir Anestesiologie. 2024. https://doi.org/10.1007/s00540-024-03398-2.
Ogawa T, Obara S, Akino M, Hanayama S, Ishido H, Murakawa M. Prognostiese doeltreffendheid van geteikende beheerde infusie van propofol in robotgeassisteerde laparoskopiese prostatektomie met koolstofdioksiedpneumoperitoneum in die kop-onder-die-kop-posisie. J Anesth. 2020;34:397–403.
Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Verspreiding van propofol in die menslike liggaam na intraveneuse toediening teen 'n konstante tempo. Narkose en Analgesie. 1987;66:1256–63.
Schneider TV, Minto KF, Gambus PL, Andresen K, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Effek van toedieningsroete en gepaardgaande faktore op die farmakokinetika van propofol in volwasse vrywilligers. Anesthesiology. 1998;88:1170–82.
Cortines LI, De la Fuente N, Eleveld J, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibakache M, Solari S. Doeltreffendheid van 'n geteikende beheerde infusiemodel van propofol in vetsugtige pasiënte: 'n farmakokinetiese en farmakodinamiese analise. Anestesiologiemodellering. 2014;119:302–10.
Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, Jaarsma RL, Sperry RJ, Yee JB, Muir KT. Farmakokinetika van remifentanil in vetsugtige en normale gewigspasiënte. Anestesiologie. 1998;89:562–73.
Obara S, Yoshida K, Inoue S. Hoe vetsug die toediening van binneaarse narkosemiddels beïnvloed. Curr Opin Anaesthesiol. 2023;36:414–21.
Minto KF, Schneider TW, Egan TD, Youngs E, Lemmens HJ, Gambus PL, Billard W, Houk JF, Moore KH, Herman DJ, Muir CT, Mandema JW, Shafer SL. Effekte van ouderdom en geslag op die farmakokinetika en farmakodinamika van remifentanil: I. Modelontwikkeling. Anestesiologie. 1997;86:10–23.
La Colla L, Albertin A, La Colla G, Porta A, Aldegheri G, Di Candia D, Gigli F. Voorspellende doeltreffendheid van die remifentanil Minto farmakokinetiese parameterpaneel in morbied vetsugtige pasiënte gebaseer op 'n nuwe metode vir die berekening van spiermassa. Kliniese Farmakokinetika. 2010;49:131–9.
Shafer SL, Varvel JR, Aziz N, Scott JK. Farmakokinetika van fentaniel toegedien met 'n rekenaarbeheerde infusiepomp. Anestesiologie. 1990;73:1091–102.
Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bayramian M. Akkuraatheid van farmakokinetiese modelle in die voorspelling van plasma-fentanielkonsentrasies in chirurgiese pasiënte met normale gewig en oorgewig: bepaling van toedieningsmassa (“farmakokinetiese massa”). Anestesiologie. 2004;101:603–13.
Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bayramian M. Farmakokinetiese eienskappe van fentaniel vir postoperatiewe analgesie in maer en vetsugtige pasiënte. Br J Anaesth. 2005;95:377–83.
Die outeur wil graag die Redaksie van die Engelse Departement, Fakulteit Wetenskap, Fukushima Mediese Universiteit, bedank vir die redigering van hierdie manuskrip.
Departement van Anestesiologie, Pynbehandeling en Chirurgie Sentrum, Fukushima Mediese Universiteitshospitaal, Hikioka 1, Fukushima Stad, Fukushima Prefektuur, Japan, 960-1295, Japan
Springer Nature bly neutraal met betrekking tot territoriale eise en institusionele affiliasies in gepubliseerde kaarte.
Obara, S. Die konsep van "virtuele liggaamsmassa" in farmakokinetiese modellering en teikenbeheerde infusie. Journal of Anesthesiology 38, 733–737 (2024). https://doi.org/10.1007/s00540-024-03413-6